Bristol-Myers Squibb の CRF1 (Corticotropin-Releasing Factor-1) 受容体アンタゴニストは下図左端のような 5-Cl pyrazinone で展開していたようですが、詳細な代謝物検索の結果、pyrazinone 5, 6 位でエポキシ化され、グルタチオン付加体を与えることがわかりました。そこでクロロ基をブロモ基、メチル基、ニトリル基で置き換えた化合物を合成したところ、IC50 はすべて 1-9 nM で保持、pyrazinone 環の反応性代謝物はニトリルの場合のみ大きく低減しました。
ニトリル基による反応性代謝物低減の理由として、論文ではニトリル基がクロロ基やブロモ基よりも電子求引性が高いため電子密度が下がり酸化を受けにくくなるからだとしています (個人的には、それに加えて脂溶性が下がる効果によるところもあるかと思います)。
ちなみに、pyrizinone 環の反応性代謝物を低減する別の方法として pyrazinone 6 位の炭素を窒素に置き換えた triazinone にする方法も別論文で報告されています [論文2]。なお、ベンゼン環の方も反応性代謝物を生成するようで、それを防ぐためにベンゼン環をピリジン環にする方法や、代謝の "soft spot" として側鎖にメチルエーテルを導入するなど、反応性代謝物の回避へ向けて種々の手が尽くされています [論文3]。
[論文1] "Comparative Biotransformation of Pyrazinone-Containing Corticotropin-Releasing Factor Receptor-1 Antagonists: Minimizing the Reactive Metabolite Formation" Drug Metab. Dispos. 2010, 38, 5.
[論文2] "5-Arylamino-1,2,4-triazin-6(1H)-one CRF1 receptor antagonists" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3579.
[論文3] "A Strategy to Minimize Reactive Metabolite Formation: Discovery of (S)-4-(1-Cyclopropyl-2-methoxyethyl)-6-[6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino]-5-oxo-4,5-dihydropyrazine-2-carbonitrile as a Potent, Orally Bioavailable Corticotropin-Releasing Factor-1 Receptor Antagonist" J. Med. Chem. 2009, 52, 7653.
