1 つ目はトシルヒドラゾンとボロン酸のカップリング反応 [論文1]。トシルヒドラゾンとボロン酸を炭酸カリウム存在下ジオキサン中で加熱するだけで還元的なカップリングが起きます。この反応は官能基許容性が高く、アルデヒド・ケトン・エステル・ニトリル・アリールハライド・無保護のアニリン・ピリジン・フラン・無保護のイミダゾール・無保護のインドールなどの存在下でも反応が進行します。また、トシルヒドラゾンもボロン酸もアリールタイプのみならずアルキルタイプの基質でも大丈夫。さらに、アルデヒドやケトンからのヒドラゾン化 → カップリングの one-pot 反応も可能です。市販のボロン酸は多数ありますので、創薬化学の誘導体合成に向いているのではないでしょうか。
ちなみに、上の反応は 2009 年の Nature Chemistry に報告されたものですが、2011 年の ChemMedChem には、この反応を Drug-like な分子や Fragment-like な分子の合成に使えそうという Pfizer 社の報告もあります [論文2]。
さて、2 つ目はトシルヒドラゾンとフェノール・アルコールのカップリング反応 [論文3]。ボロン酸の代わりにアルコールやフェノールでもパラジウムなしでカップリングが起こります。この反応も官能基許容性が高く、またカルボニル化合物からの one-pot 反応も可能です。また、最近別のグループからフェノールの代わりにチオフェノールでも同様の反応が進行することが報告されています [論文4]。
創薬化学で扱う骨格によっては、トシルヒドラゾン中間体からこれらの反応を使って簡便に多数の誘導体合成ができるのではないでしょうか。
最後に、トシルヒドラゾンの反応については最近 Jose Barluenga グループからレビュー [論文5] が出ていますし、Jose Barluenga 教授の他の業績について知りたい方には Baran Lab のセミナー資料 (pdf) がよくまとまっていますので、ご興味もたれた方はごれらの文献もご参照ください。
[論文1] "Metal-free carbon–carbon bond-forming reductive coupling between boronic acids and tosylhydrazones" Nature Chemistry 2009, 1, 494.
[論文2] "Application of Barluenga Boronic Coupling (BBC) to the Parallel Synthesis of Drug-like and Drug Fragment-like Molecules" ChemMedChem Early View.
[論文3] "Straightforward Synthesis of Ethers: Metal-Free Reductive Coupling of Tosylhydrazones with Alcohols or Phenols" Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 4993.
[論文4] "Synthesis of thioethers via metal-free reductive coupling of tosylhydrazones with thiols" Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 748.
[論文5] "Tosylhydrazones: New Uses for Classic Reagents in Palladium-Catalyzed Cross-Coupling and Metal-Free Reactions" Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7486.
