それは、下図の部分構造の酸素の隣にメチル基を導入する場合です。二十数例の化合物のペアの溶解度を比較すると、約半数が 10〜100 倍向上、約半数が 1〜10 倍向上、1 例だけ低下したものがあるものの、3540 μM → 2710 μM と誤差の範囲内で同程度だったそうです。同一あるいは類似のモチーフをもつ化合物を扱う場合、特に溶解度が課題ならば、試してみてはいかがでしょうか？
溶解度が向上する理由については、具体的には書かれていなかったように思います。ただ、メチル基を導入することでアミンの pKa は 0.1 しか上がらないようで、アミンの塩基性は溶解度の向上を充分に説明するものではないとのことです。これも結晶パッキングを崩すことによる溶解性の向上なのでしょうか･･･？それとも溶液中でのコンホメーション変化の影響でしょうか･･･？
[論文] "A Database of Historically-Observed Chemical Replacements" J. Chem. Inf. Model. 2007, 47, 1294.
