単結晶構造をもとに溶解性を向上させる

最近、単結晶の X 線結晶構造解析の結果をもとに、高融点の難溶性化合物の溶解性を向上させる構造変換に成功した例がいくつか報告されていました [論文1][論文2][論文3]。私の主観でまとめると、以下の 3 つのような方策。

　(1) 結晶パッキングの鍵となる分子間相互作用部位の構造変換に注力する
　(2) 結晶パッキングの鍵となる分子間相互作用を阻害するような置換基 (立体障害) を導入する
　(3) 分子が平面的で層状に重なっている場合には面外方向に出る置換基を導入する

実際にどう構造変換するかはケースバイケースだと思いますが、ご興味ある方はケーススタディとして上記の論文などをご参照ください。高融点の難溶性の化合物で単結晶が取れた場合、こうしたアプローチも有用かもしれません。

[論文1] "Use of Small-Molecule Crystal Structures To Address Solubility in a Novel Series of G Protein Coupled Receptor 119 Agonists: Optimization of a Lead and in Vivo Evaluation" J. Med. Chem. 2012, 55, 5361.
[論文2] "Pyrazolopyridine inhibitors of B-RafV600E. Part 3: An increase in aqueous solubility via the disruption of crystal packing" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 912.
[論文3] "Potent and selective pyrazolo[1,5-a]pyrimidine based inhibitors of B-RafV600E kinase with favorable physicochemical and pharmacokinetic properties" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1165.

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・ Progress in Medicinal Chemistry, Volume 52
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