アミド、イソキサゾール、イソキサゾリン (2)

Merck の Nav1.7 blocker での配座制御の事例です [論文]。N-ベンジルアミドの比較的安定な配座として、下図の "extended" と "bent" があります。"extended" ではフェニル基がアミド平面と同一方向に伸びていて、オキサゾール環やイソキサゾール環によってミミックされます。一方、"bent" はフェニル基がアミド平面から外れた方向に伸びていて、オキサゾリン環やイソキサゾリン環によってミミックされます。論文ではモデリングを用いてそれぞれの配座のアミドとそれぞれのヘテロ環がよく重なることが示されています。

実際に、下図上段のアミドをオキサゾールやイソキサゾールの "extended" 配座等価体で置き換えると活性は減弱し、オキサゾリンやイソキサゾリンやイソキサゾリンの "bent" 配座等価体で置き換えると同等以上の活性の化合物が得られました。ここで、オキサゾリンは酸性溶液で加水分解されたため、イソキサゾリンに絞って更なる検討を行ったそうです。

「アミド→イソキサゾール」で "extended" 型アミドの配座を、「アミド→イソキサゾリン」で "bent" 型アミドの配座をミミックしうる、という事例の紹介でした。

[論文] "Discovery of a novel class of isoxazoline voltage gated sodium channel blockers" DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.07.125
[関連] アミド、イソキサゾール、イソキサゾリン (1) (気ままに創薬化学)

アミド、イソキサゾール、イソキサゾリン (1)

アミド結合をイソキサゾールなどのヘテロ芳香環に置き換えることは創薬化学の定石のひとつです。今回と次回の記事では、イソキサゾールからさらにイソキサゾリンに展開し、溶解度向上や配座制御につなげた例を紹介します。

今回は Merck の CRTh2 antagonist で、溶解度向上の事例です [論文]。下図最上段のアミド化合物ではアミド結合の加水分解が問題となり、アミド等価体のイソキサゾールにするも溶解度が低下してしまいました。そこで、平面性を崩すためにイソキサゾリンにしたところ溶解度が大幅に向上 (ラットの動態も良好)。イソキサゾリン環上のメチル基は、ベンジルオキシムエーテルの潜在的な酸化的代謝を防ぎ、また平面性を崩して物性の改善にも寄与することを期待したものだそうです。

以上、「アミド→イソキサゾール」で溶解度低下、「イソキサゾール→イソキサゾリン(+メチル基)」で溶解度向上、という事例の紹介でした。

[論文] "Quality by design (QbD) of amide isosteres: 5,5-Disubstituted isoxazolines as potent CRTh2 antagonists with favorable pharmacokinetic and drug-like properties" DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.01.043
[関連] アミド、イソキサゾール、イソキサゾリン (2) (気ままに創薬化学)

2014年6月の創薬関連書籍

　　　

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・ 改訂6版 化学・バイオ特許の出願戦略
・ 機能性DDSキャリアの製剤設計
・ 機能物質・材料開発と放射光―SPring‐8の産業利用
・ 実験医学増刊 Vol.32 No.10 構造生命科学で何がわかるのか,何ができるのか〜最先端のタンパク質解析技術から構造情報の活用事例,創薬展開まで
・ 再生医療の細胞培養技術と産業展開

◆ 洋書
・ Ligand Design in Medicinal Inorganic Chemistry
・ Phosphodiesterases and Their Inhibitors
・ Biased Signaling in Physiology, Pharmacology and Therapeutics
・ PET and SPECT in Neurology
・ Intracellular Delivery II: Fundamentals and Applications
・ Biomedical Informatics: Discovering Knowledge in Big Data
・ Rare Diseases and Orphan Drugs: Keys to Understanding and Treating the Common Diseases
・ Clinical Problems in Oncology: A Practical Guide to Management