ヘテロ芳香族エーテルのコンホメーション [実例]

2011 年 BMCL より、予想以上に低脂溶性 2H-quinolizin-2-one で紹介した Merck の p38α MAP キナーゼ阻害剤の続報です [論文]。本報告では quinolizin-2-one 骨格の化合物 5 から、窒素を導入した pyridopyridazin-6-one 骨格の化合物 19 へと展開することで活性および選択性の向上に成功しています。その要因として挙げられているのが下図右の再安定コンホメーションの変化で、化合物 19 はちょうど疎水性ポケットがある方向にジフルオロフェニル基が配置されるとのことです。

このコンホメーション変化、どこかで見たことありませんか？私はこれを見て以前紹介した ヘテロ芳香族エーテルのコンホメーション を思い出しました。すなわち、下図のようにヘテロ芳香族エーテルではピリジンなど窒素芳香環とのローンペア反発が効いたコンホメーションが安定 (フランなど酸素やチオフェンなど硫黄には効いてこない) という内容です。

前者の論文では後者の文献は引用されていませんので、筆者らはこれを知らずに展開していたものと思われますが、このコンホメーション変化は意識的に使えるかもしれません。つまり、ヘテロ芳香族エーテルがあれば、酸素置換基の隣に窒素を導入してコンホメーション変化させて活性がどうなるか見る、こういう展開も面白いかもしれませんね。

(なお、当然のことですが、窒素を導入することでコンホメーション以外のプロパティにも影響することには注意しなければいけません。ちなみに脂溶性については、化合物 5 は cLogD=6.08、化合物 19 は cLogD=4.53 だそうで、物性も良くなる構造変化になっています。)

[論文] "Synthesis and biological activity of pyridopyridazin-6-one p38 MAP kinase inhibitors. Part 1" Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 411.