シクロプロピル基の 3 つの効果

2006 年、Merck からの報告 [論文]。ブラジキニン B1 (BK B1) 受容体アンタゴニストの探索で、Merck は過去に下図左のような化合物を見出していましたが、ジアミノピリジン骨格に由来する反応性代謝物が問題となっていました。そこで、ジアミノピリジン骨格を、下図右のシクロプロピルアミノ酸アミド誘導体にするという、大胆な骨格変換を見つけたそうです。カルボニル基がピリジン窒素に対応しているのは一目瞭然ですが、実はこのシクロプロピル基には 3 つの効果があるようなのです。


まず 1 つ目は Thorpe-Ingold 効果。カルボニル炭素- α 炭素の結合の回転に伴う配座が、ジアミノピリジン骨格に近い形になりやすくすることを狙ったものです。2 つ目はカルボニル基との超共役。カルボニル基の π 結合とシクロプロピル環の炭素-炭素結合の間に超共役 (hyperconjugation) が生じてジアミノピリジン骨格に近い配座になるとのことです。これは、シクロプロピル環の炭素-炭素結合の p 性が高まっていることに起因しています。3 つ目は結合角に対する効果。通常の sp3 炭素のジェミナルな置換基の結合角は約 109 度ですが、ひずんだシクロプロピル環のジェミナル置換基の結合角は約 116 度で、ジアミノピリジンの sp2 炭素の結合角である約 120 度に近い角度になっています。

以上、シクロプロピル基の 3 つの効果 (Thorpe-Ingold 効果、カルボニル基との超共役、結合角 116 度) によって、シクロプロピルアミノ酸アミド誘導体がジアミノピリジン骨格を上手くミミックしているようです。シクロプロピル基、なかなか奥が深いですね。

ちなみに、ジアミノピリジン化合物よりもシクロプロピルアミノ酸アミド誘導体の方が動態も良いようです (経口 BA・半減期・クリアランスが改善)。また、論文では、シクロプロピルアミノ酸アミド誘導体に骨格変換した後、側鎖を再び最適化することで、Ki = 1.8 nM の強い阻害活性をもつ化合物を見つけています。さらに、他のターゲットとして Factor Xa のジアミノピリジン化合物も同様にシクロプロピルアミノ酸アミド誘導体に変換したものを合成し、活性を同じ程度に保持することを確認、この骨格変換の一般性を示しています (下図)。


[論文] "Cyclopropylamino Acid Amide as a Pharmacophoric Replacement for 2,3-Diaminopyridine. Application to the Design of Novel Bradykinin B1 Receptor Antagonists" J. Med. Chem., 2006, 49, 1231.

気ままに創薬化学 2011年02月22日 | Comment(0) | 相互作用・配座・等価体
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