アミンの塩基性を下げて膜透過性を改善する

2011 年、Merck の MK2 inhibitor [論文]。下図左のスピロ-4-ピペリジン誘導体は caco-2 透過性が低く、経口吸収性がほとんどありませんでした。ミクロソームやヘパトサイトでの安定性は良いことから、経口吸収性がないのは膜透過性が低いためと推測。さらに膜透過性が低いのは塩基性が高すぎるためと考え、塩基性を下げるために窒素原子を隣へ移動しました。

すると、上図左のスピロ-4-ピペリジン誘導体は pKa=9.3 (実測) に対して、右のスピロ-3-ピペリジン誘導体は pKa=8.3 まで塩基性が低減。これは塩基性の窒素が電子求引性のピロール環に近づいたためとされています。これによって caco-2 透過性も 1nm/s から 34nm/s まで改善し、経口吸収性も担保することができたそうです。(片方の光学異性体は主活性を同程度に保持しています)

フッ素の ax/eq でピペリジンの pKa をチューニング のようにアミン近傍にフッ素を導入するのも定番ですが、アミンを電子求引基の方へ隣にずらすというのも面白い一手ですね。

[論文] "Discovery of selective and orally available spiro-3-piperidyl ATP-competitive MK2 inhibitors" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 3823.
[関連] アミンの塩基性を予測する調整する (気ままに創薬化学)