HTS hit の優先順位付けの方法は、企業・プロジェクト・担当者などによって異なるかもしれませんが、Abbott でルーチンに使われているというツールが 2012 年 BMC に報告されました [論文]。
Abbott の判断基準は、Ro4 や Ro5 に加えて、芳香環は３つまで！ sp3炭素の割合を増やせ！ の NAR や Fsp3 を取り入れたものになっています。ここでの Ro4、Ro5、NAR、Fsp3 の内容は以下の通り。
Ro4 (ClogP ≦4, MW ≦400, HBD ≦5, HBA ≦10, tPSA ＜140)
Ro5 (ClogP ≦5, MW ≦500, HBD ≦5, HBA ≦10, tPSA ＜140)
NAR (芳香環の数)
Fsp3 (sp3炭素の割合)
上記の指標を使って、HTS hit の優先順位付けを以下のように行っているそうです。
1 位 ･･･ Ro4 = Pass, NAR ＜4, Fsp3 >0.5
2 位 ･･･ Ro4 = Pass, NAR ＜4
3 位 ･･･ Ro4 = Pass
4 位 ･･･ Ro5 = Pass, NAR ＜4, Fsp3 >0.5
5 位 ･･･ Ro5 = Pass, NAR ＜4
6 位 ･･･ Ro5 = Pass
7 位 ･･･ Ro5 = Fail
論文では、Ro4、Ro5、NAR、Fsp3 が上記の基準を満たすものが溶解性、膜透過性、代謝安定性に優れている傾向があること、優先順位が高いものほど溶解性、膜透過性、代謝安定性に優れている傾向があることが示されています。Abbott ではこの優先順位付けの方法を、HTS hit の優先順位付けだけでなく hit to lead やそれ以降の最適化でも考慮しているそうです。
化合物の顔、主活性の強さ、選択性、周辺化合物情報、各種実測値など他にも考慮する点はあると思いますが、NAR や Fsp3 を組み込んでいる点は興味深いですね。
[論文] "Abbott Physicochemical Tiering (APT)−A unified approach to HTS triage" Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 4564.
Abbott の HTS hit の優先順位付け
気ままに創薬化学 2012年07月29日
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他社は何とかシステマチックに優先順位付けをしようと努力しているんだな。とか、NARが３以下ではなく、４未満と表現しているところには何か意味があるのだろうか、たとえば、ヘテロ芳香環は0.5とするみたいに。
ちなみに、長年観察していて思うに、うちのHTSヒットの優先順位付けは、”総合的に”判断しているようです。”総合的に”というのは、この場合、”担当者の勘で”と同義です（笑）。
"総合的に" ＝ "担当者の勘で" という下りにちょっと笑いましたが、結局 「化合物の顔、主活性の強さ、選択性、周辺化合物情報、各種実測値など」 を "総合的に" 判断しているのではないでしょうか。まぁ創薬化学は 「どの化合物から」「どう展開するか」 が重要だと思うので、やはり 「どの化合物から」 という点にも力を入れているのだと思います。このブログでは主に 「どう展開するか」 について紹介していますが。
「NARが３以下ではなく、４未満と表現しているところには何か意味があるのだろうか」 については全く私は気にしてませんでした。確かにヘテロ芳香環の方がまだマシみたいな論文も出てましたし (手元に論文はなくどこの会社か忘れましたが)、もしかしたら何かあるのかもしれませんね。面白い視点をありがとうございます。