さて、下図の化合物で 3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone の 8 位にフッ素を導入すると溶解度が劇的に向上したそうです。その理由に関する考察は、"It is possible that the fluorine serves to polarize the NH bond of the adjacent urea, rendering it a more potent hydrogen bond donor and thereby enhancing solvation by water." とのことです。
それだけでこんなに変わるのかなぁというのが個人的な感想ですが、溶解度が大幅に改善したのは間違いなさそうなので、類似の化合物で溶解度向上を狙いたい場合はフッ素導入を試してみてはいかがでしょうか。
[論文] "Discovery of (R)-4-(8-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3(4H)-yl)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-oxo-1-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)propan-2-yl)piperidine-1-carboxamide (BMS-694153): A Potent Antagonist of the Human Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor for Migraine with Rapid and Efficient Intranasal Exposure" DOI: 10.1021/jm800546t