増炭する、つまり炭素数を増やすと、基本的に脂溶性は上がります。私の感覚では、分子によりますが、1 炭素増やすごとに ClogP は 0.5 程度増えるのが一般的なように思われます。しかし、先週紹介した
環化させるだけで脂溶性は下がる という性質を上手く利用すると、増炭しても脂溶性が下がるケースがあるのです。
･･･と書くと、きっと 『環化するように増炭する場合』 と予想されたと思います。いくつか簡単な分子を見てみましょう。下図に 1 炭素増やしながら環化させる構造変換と ClogP を並べてみました。
1 炭素増やしながら環化させる前後で脂溶性はほぼ同等程度と言えそうです (ClogP ですが単純な分子なのでそこまで大きくはずれていないと思っています)。脂溶性を上げたくないけど増炭したい場合には有用な手法となるかもしれません。ただ、環化させることで増炭による ClogP の増加は抑えられていますが、脂溶性を下げるとまでは言えません。
では、増炭して脂溶性が下がる場合というのはどのような場合でしょうか？
環化による脂溶性低下効果が環 1 つで足りないならば環 2 つにすればいいのです。つまり、『2 つ環化するように増炭する場合』 です。例えば、『環構造をさらに小さくしばるように増炭する場合』。文献記載の実測 logP 値なども交えて 3 つ紹介します。
下図、Merck の orexin receptor antagonist では、ジアゼパンに 1 炭素加えたジアザビシクロオクタンの方が実測 logP が下がっています
[論文1]。この変換により、ヒト・ラットでの血漿タンパク結合率が低下し、ラットでの中枢移行性が向上しています。
また、
ベンゼン、シクロブタン、ビシクロペンタン で紹介した Pfizer の Hsp90 inhibitor において、シクロブタン環に 1 炭素加えたビシクロペンタン化合物は clogP が 0.3 下がっています (clogP は論文記載の値)。この変換により、代謝安定性が改善しています。
さらに、
オキセタンの創薬化学 の [論文4] では、種々の 6 員環アミンを、1 炭素増炭したスピロアゼチジンへ変換していますが、ピペラジンやモルホリン誘導体ではスピロアゼチジン化合物の方が塩基性が向上し脂溶性が下がるという結果になっています。
このように、『環構造をさらに小さくしばるように増炭する場合』、環化が 2 つ起こることになるため脂溶性低下効果が大きく、増炭しても脂溶性が下がることがあります (解釈は私の個人的見解です。データは上記各文献より)。
他に 『2 つ環化するように増炭する場合』 として、例えば下記のような構造変換も考えられ、やはり ClogP は下がりました。ただ、このような構造変換は創薬化学でそれほど頻度が高いものではないように思われます。
以上、『2 つ環化するように増炭する場合』、増炭して脂溶性が下がることもあるよ、という話でした。ところで、他にも増炭して脂溶性が下がるケースがあるのですが、ご存知でしょうか？ 近日中に 増炭して脂溶性が下がるケース (2) を予定しています。
[論文1] "Design and synthesis of conformationally constrained N,N-disubstituted 1,4-diazepanes as potent orexin receptor antagonists"
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 2311.
