アミンの塩基性を下げて膜透過性を改善する

2011 年、Merck の MK2 inhibitor [論文]。下図左のスピロ-4-ピペリジン誘導体は caco-2 透過性が低く、経口吸収性がほとんどありませんでした。ミクロソームやヘパトサイトでの安定性は良いことから、経口吸収性がないのは膜透過性が低いためと推測。さらに膜透過性が低いのは塩基性が高すぎるためと考え、塩基性を下げるために窒素原子を隣へ移動しました。


すると、上図左のスピロ-4-ピペリジン誘導体は pKa=9.3 (実測) に対して、右のスピロ-3-ピペリジン誘導体は pKa=8.3 まで塩基性が低減。これは塩基性の窒素が電子求引性のピロール環に近づいたためとされています。これによって caco-2 透過性も 1nm/s から 34nm/s まで改善し、経口吸収性も担保することができたそうです。(片方の光学異性体は主活性を同程度に保持しています)

フッ素の ax/eq でピペリジンの pKa をチューニング のようにアミン近傍にフッ素を導入するのも定番ですが、アミンを電子求引基の方へ隣にずらすというのも面白い一手ですね。

[論文] "Discovery of selective and orally available spiro-3-piperidyl ATP-competitive MK2 inhibitors" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 3823.
[関連] アミンの塩基性を予測する調整する (気ままに創薬化学)

気ままに創薬化学 2012年02月28日 | Comment(0) | ADMET・物性・特許

アミンの塩基性を予測する調整する

ホスホリピドーシス、hERG、膜透過性、構造活性相関などの観点から、アミンの塩基性を予測したり調整したりしたい場合も多いかと思います。今回紹介する文献 [論文] では、環状と非環状、窒素上の置換基、近傍の置換基 (アルキル基、フッ素、酸素、窒素、硫黄、カルボニル誘導体、芳香環) がアミンの塩基性に与える影響についてまとめられています。フッ素の ax/eq でピペリジンの pKa をチューニング で紹介したコンホメーションが与える影響についても詳しく書かれています。アミンの塩基性の予測や調整にご興味ある方は、目を通してみてはいかがでしょうか。

[論文] "Predicting and Tuning Physicochemical Properties in Lead Optimization: Amine Basicities" ChemMedChem 2007, 2, 1100.
[関連] アミンの塩基性を下げて膜透過性を改善する (気ままに創薬化学)

気ままに創薬化学 2012年02月13日 | Comment(0) | ADMET・物性・特許

Hammett σ と hansch π の Craig Plot

Hammett σ と hansch π の Craig Plot を下に示しました。置換基を変換するときに眺めると参考になる場合もあるかと思います。ただし、ヘテロ芳香環に導入する場合には メトキシ基がエチル基とほぼ同じになるとき で紹介したようなケースもあるので注意が必要。


(図は京都大学赤松美紀先生の講義資料より引用)

近々この Hammett σ と hansch π の Craig Plot に関連した論文を取り上げる予定なので、先に簡単にご紹介まで。

気ままに創薬化学 2011年09月28日 | Comment(0) | ADMET・物性・特許

フッ素の ax/eq でピペリジンの pKa をチューニング

論文は モノフルオロエチルアミン構造のリスク で紹介したものと同じ 2008 年 Merck の kinesin spindle protein (KSP) 阻害薬に関する報告。下図左端の化合物は Pgp によって排出されることが分かり、これの回避を企図して塩基性を下げるために種々の方策を展開。


まず、ピペリジン上のメチル基をフルオロエチル基に変換することで pKa は 8.8 から 7.6 まで低下し Pgp も改善しましたが モノフルオロエチルアミン構造のリスク で紹介したとおりモノフルオロ酢酸生成による毒性が出てしまいます。次に、ピペリジン上のメチル基をシクロプロピル基に変換することで pKa は 7.5 まで低下し Pgp も改善しましたが 反応性代謝物のアラート構造、回避へ向けた構造変換 の文献でも紹介されているシクロプロピルアミン由来の反応性代謝物が出てしまいました。

さらに、フッ素をピペリジン環上に導入した化合物をエナンチオマー含めて 4 つ合成。より活性の強い方の cis と trans のアイソマーが上図右の 2 つです。このとき、アキシャルにフッ素をもつものは pKa=7.6、エカトリアルにフッ素をもつものは pKa=6.6。エカトリアルの方は pKa を下げすぎたのか活性がやや弱かったためアキシャルの方が臨床候補化合物に選ばれました。

ピペリジンのエカトリアルフッ素体の方がアキシャルフッ素体よりも pKa が下がるという知見は 1999 年の JMC にも報告 [論文] があり、汎用性のある pKa のチューニング法と言えるかもしれません。エカトリアルとアキシャルの pKa の違いについては、アキシャルの場合プロトン化された NH と CF の双極子が並行で逆向きだからと説明されています。気ままに有機化学の アキシャルに立つとき で紹介したコンホメーション変化と同じですね。

[論文] "Fluorination of 3-(3-(Piperidin-1-yl)propyl)indoles and 3-(3-(Piperazin-1-yl)propyl)indoles Gives Selective Human 5-HT1D Receptor Ligands with Improved Pharmacokinetic Profiles" J. Med. Chem. 1999, 42, 2087.
[関連] アミンの塩基性を予測する調整する (気ままに創薬化学)
[関連] アミンの塩基性を下げて膜透過性を改善する (気ままに創薬化学)

気ままに創薬化学 2011年08月02日 | Comment(0) | ADMET・物性・特許

反応性代謝物のアラート構造、回避へ向けた構造変換

2011 年、Novartis からのレビュー [論文]。タイトルは "Strategies and Chemical Design Approaches to Reduce the Potential for Formation of Reactive Metabolic Species" で、反応性代謝物に関していろいろと書いてあるのですが、個人的に特に使えそうだなと思ったのは 「反応性代謝物のアラート構造」 と 「回避へ向けた構造変換の実例」。

「反応性代謝物のアラート構造」 では反応性代謝物を生成しやすい部分構造が豊富に掲載されています。一部に関しては反応性代謝物生成のメカニズムも書かれています。もちろんアラート構造は絶対に入れてはいけない構造ではないと思いますが、入れた場合には早期に反応性代謝物のリスクを見極める必要があります。また、反応性代謝物が出たときに原因部位の推定にも役立つのではないでしょうか。

「回避へ向けた構造変換の実例」 では、数多くの文献情報から、どんな化合物で反応性代謝物が問題となって、どこが推定原因部位で、どんな構造変換をして回避したのか、が一覧表になってまとまっています。その数 30 以上。また一部のアラート構造に対しては、反応性代謝物を回避する可能性のある生物学的等価体構造もコンパクトにまとめられています。

きっといくつかは知らなかった 「反応性代謝物のアラート構造」 や 「回避へ向けた構造変換の実例」 があるかと思います。量が多いので具体的にはここでは紹介しませんので、ご興味ある方は論文をご参照ください。

[論文] "Strategies and Chemical Design Approaches to Reduce the Potential for Formation of Reactive Metabolic Species" Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 419.
[関連] 芳香族クロリドをニトリルへ、反応性代謝物の低減 (気ままに創薬化学)

気ままに創薬化学 2011年06月20日 | Comment(4) | ADMET・物性・特許