「地獄からきた分子」は誤訳だと思う

twitter で久々に「地獄からきた分子」を見かけました。反応性・毒性の官能基を、これでもかというくらい載せた仮想分子です。考えられただけで、実際に存在するわけではありません (地獄に行けばあるのかもしれませんが)。


上の画像は 創薬科学・医薬化学 の写真だと思いますが、私がこの表現を初めて見たのは 最新 創薬化学 上巻下巻 だったと思います。そんな表現をするのかなぁ?と思って、英語版の The Practice of Medicinal Chemistry を確認したところ、"the molecule from hell" と書かれていました。直訳すれば確かに「地獄からきた分子」です。

ところが調べてみると from hell には「最悪の、最低の」という意味があります。例えば、I fired a babysitter from hell yesterday. (私は、昨日最悪のベビーシッターをクビにした。) のように "○○ from hell" で「最悪の ○○」のように使うそうです。なので "the molecule from hell" は「最悪の分子」「サイテーな分子」「イケてない分子」「チョベリバ分子 (死語)」などと訳すのがいいのではないかと私は思ってます (文脈的にも)。

ちなみに文章は『Figure 22.1 shows a chemical structure that we call "the molecule from hell"』なので、『図 22.1 は俺らが「マジサイテーな分子」って呼んでる構造』という感じかと。

[追記] 創薬科学・医薬化学 には、『地獄からきた分子を投与するとどこにでも共有結合し、必ず発がんすると思われる。そこで地獄へ導く分子という意味で、このように名づけた。』との記述がありますが、本当でしょうか?発がんしたとしても地獄へ導く?地獄へ導くのに地獄からの分子?あくまで個人的見解ですが、この記述も誤訳に引っ張られたのではないかと思っています。(ちなみに上述の英語の本にはこのような記述はありません)

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twitter つながりでちょっと宣伝を。気ままに有機化学 でお知らせしましたが、研究者に贈る名言 bot (twitter) を作ってみました。1日2回、モチベーション向上や話のタネ、思考のきっかけ等になるかもしれない「研究者に贈る名言」を自動的につぶやく bot です。創薬研究者の皆さんにも、のぞいてみていただけると嬉しいです。

気ままに創薬化学 2015年01月29日 | Comment(0) | コーヒーブレイク

AstraZeneca の独自ビルディングブロックと "rule of 2"

先週の スルホン → スルホキシイミンで溶解度改善 では AstraZeneca のスルホキシイミンを含むビルディングブロックの合成法も記載されている論文を紹介しました。同社ではスルホキシイミン以外にも独自の(非売品の)ビルディングブロックを作って創薬化学に活用しているそうです [論文]

社内や社外(文献)の情報を元に非売品のビルディングブロックをデザインし、CRO(XuXi AppTec)に外注して 2009-2012 年に 3044 個のビルディングブロックを約 20 g スケールで合成させたそうです。動態や物性の良い化合物を得るためのビルディングブロック(試薬)のガイドラインとして「rule of 2」(MW <200, clogP <2, HBD ≦2, HBA ≦4)が提唱されています。

デザインコンセプトも一部紹介されており、非平面的なスピロ化合物や Fsp3 の大きい化合物、スルホン等価体で溶解性改善が期待できるスルホキシイミン化合物、塩基性や脂溶性を調節したアミン類、シクロアルカン化合物の代謝改善を意図したもの、ヘテロ芳香族化合物で手に入りにくい置換基をもつもの、などです。実際に合成したビルディングブロックの構造の一部(22種)が論文中に記載されており、そのうち特に人気(popular)だと記載されているものを抜粋すると下図の9つです。(「人気」だからといって「良い」かどうかはわかりませんが)

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こうしたビルディングブロックを社内で保有すれば、創薬化学のスピードと質の向上につながるかもしれません。AstraZeneca では、この活動を始めた 2009 年以降、この独自ビルディングブロックを使った3つの候補化合物が誕生したそうです。

もしこのブログの読者に試薬会社の方がいたら、上図の人気のビルディングブロック取扱を検討されてはいかがでしょうか?製薬企業によく売れるかもしれませんよ?

[論文] "Designing novel building blocks is an overlooked strategy to improve compound quality" Drug Discovery Today, In Press. (DOI: 10.1016/j.drudis.2014.09.023)
[関連] Rule of 5, 4, and 3 (気ままに創薬化学)

気ままに創薬化学 2014年12月28日 | Comment(0) | 相互作用・配座・等価体

スルホン → スルホキシイミンで溶解度改善

先週は DABSO を用いたスルホンアミド・スルホンの合成 を紹介しましたが、スルホンはときに結晶パッキングを強固にし溶解度低下につながることがあります。例えば、単結晶構造をもとに溶解性を向上させる の [論文1] がそのケースに相当します。

今回紹介する AstraZeneca の報告 [論文] によると、スルホン化合物で溶解度が悪い場合には、スルホキシイミンにすることで溶解度改善が期待できるそうです。例えば、下図のような化合物でスルホンを NH スルホキシイミンや NMe スルホキシイミンにすることで溶解性が大幅に改善しています(特に NMe スルホキシイミンでは logD はほとんど同じにも関わらず)。



スルホキシイミン構造をもつ臨床化合物として、スルホキシイミンを創薬化学に で紹介した BAY-100394 に加えて AZD6738 が論文中で挙げられています。また、創薬化学向けのスルホキシイミンを含むビルディングブロックの合成法が記述されています(というかこの論文の主題はスルホキシイミンビルディングブロックの合成法です)。

スルホン → スルホキシイミンの展開、(特に溶解度が悪い場合)試す価値があるかもしれません。

[論文] "General synthetic strategies towards N-alkyl sulfoximine building blocks for medicinal chemistry and the use of dimethylsulfoximine as a versatile precursor" Tetrahedron 2014, 70, 6613-6622. (DOI: 10.1016/j.tet.2014.06.120)

気ままに創薬化学 2014年12月15日 | Comment(0) | ADMET・物性・特許